A Grand Theft Auto 5-ben a korábbi részekkel ellentétben nem egy, hanem három játszható főszereplő van: Michael De Santa, (korábban Michael Townley), Trevor Philips és Franklin Clinton. Őket nem csak opcionálisan, hanem kötelezően ki kell választani, főleg egyes küldetések miatt, amit a játékos csak egy karakterrel tud végrehajtani.
Michael, egy visszavonult, jómódban élő, profi bankrabló, akit az FIB bevett a tanúvédelmi programba a családjával.
Trevor, egy volt barátja Michaelnek, vidéken él, fekete ügyletekkel foglalkozik és egy forrófejű pszichopata.
Franklin, néger fiatalember, aki a játék eseményei előtt kisstílű bűnöző volt, emellett sok tapasztalata van a volán mögött.
Az igazi kaland akkor kezdődik, mikor a három szereplő találkozik, ugyanis komoly, nagy tervezést igénylő bűncselekményekbe fognak, hogy meggazdagodjanak.
A játékmenet mellett rengeteg elfoglaltságot lehet találni. Például: vadászat, vérdíjak megszerzése, kikapcsolódás az ismerősökkel, jóga, offroad-és jet-ski versenyek, a víz alatti világ felfedezése vagy éppen a kutyával való játék. A küldetéseken kívül ismeretleneknek teljesíthetünk szolgálatot. Ez utóbbi neve "Strangers & Freaks".
